Stabilizzatore dell umore che non fa ingrassare

Farmaci stabilizzatori dell’umore, quali sono? Che caratteristiche hanno? In quali casi si utilizzano? Quali effetti collaterali hanno?

Spesso non è semplice comprendere a fondo questa classe di psicofarmaci cosí importante per il trattamento del disturbo bipolare, per cui ho pensato di fare un breve “manuale” sul mio blog.

Attualmente sono tre le classi farmacologiche che possiedono la proprietà di stabilizzare l’umore:

• Il Litio
• Alcuni Farmaci antiepilettici (o anticonvulsivanti)
• Alcuni Antipsicotici atipici

In questo post descriveremo tutte e tre le classi ed i vari farmaci che hanno dimostrato nei trials clinici di essere efficaci nello stabilizzare l’umore del paziente bipoolare.

Introduzione

Dopo le iniziali osservazioni di John Cade (1949) da cui si valutarono prima gli effetti calmanti del litio negli animali da esperimento e poi l’effettiva utilità clinica negli esseri umani affetti da disturbo bipolare, Baastrup e Schou (1967) hanno dimostrato in modo conclusivo che il litio era efficace nella profilassi delle ricadute del disturbo bipolare.

Benché il litio resti un trattamento primario di gran valore per la mania acuta e la terapia di mantenimento nel disturbo bipolare, alle volte è inefficace o subottimale per alcuni pazienti.

Più recentemente è stato dimostrato che gli anticonvulsivanti acido valproico e carbamazepina (ma anche lamotrigina, topiramato e gabapentin) sono efficaci e, in alcuni casi selezionati, superiori al litio.

Ancora più modernamente si è fatto rientrare nella classe dei farmaci stabilizzatori dell’umore anche alcuni antipsicotici atipici come l’olanzapina, la quetiapina ed altri.

Sebbene siano più spesso usati per trattare il disturbo bipolare, questi farmaci vengono collettivamente definiti stabilizzatori dell’umore per la loro capacità di stabilizzare le oscillazioni dell’umore indipendentemente dall’eziologia.

Altri farmaci segnalati in passato come efficaci nel trattamento del disturbo bipolare comprendono la tiroxina (T4) e i calcio antagonisti ma i dati clinici non confermano l’importanza di un loro effettivo utilizzo.

Litio, il “classico” stabilizzatore dell’umore

È stato dimostrato che il litio è efficace per il trattamento acuto e profìlattico degli episodi maniacali e depressivi nei pazienti con malattia bipolare e anche nella ciclotimia (Akiskal et al. 1979).

Tuttavia, è stato rilevato sin dai primi tempi del suo utilizzo che i pazienti con disturbo bipolare a ciclizzazione rapida (cioè con quattro o più episodi di disturbo dell’umore all’anno) rispondono meno bene al trattamento con litio (Dunner e Pieve 1974; Prien et al. 1984; Wehr et al. 1988).

Il litio è efficace anche nella prevenzione dei futuri episodi nei pazienti con disturbo depressivo unipolare ricorrente (Consensus Development Panel 1985) e come coadiuvante degli antidepressivi nei pazienti depressi la cui malattia è parzialmente refrattaria al trattamento con soli antidepressivi (discussi in precedenza in questo capitolo nella sezione sui farmaci antidepressivi).

Inoltre, il litio può essere utile nella terapia di mantenimento delle remissioni dei disturbi depressivi dopo la TEC (“elettroshock“) (Coopen et al. 1981) e nel mantenimento degli effetti antidepressivi della deprivazione di sonno (Baxter et al. 1986).

Il litio è stato anche usato con efficacia in alcuni casi di aggressività e perdita del controllo comportamentale, sebbene questa sua caratteristica sia stata estrapolata prevalentemente da case reports.

Meccanismo d’azione del Litio

Il litio è uno ione il cui meccanismo d’azione non è accertato, anche se si suppone che interagisca con un sistema di secondo messaggero provocando una stabilizzazione del flusso ionico del neurone.

Normalmente i segnali sono condotti da un neurotrasmettitore tramite il suo recettore a un sistema di secondo messaggero che a sua volta regola, oltre ad altro, i canali ionici.

Quando questi canali ionici sono eccessivamente aperti è possibile che siano la causa della mania e anche delle crisi convulsive.

Il litio può contrastare queste attività agendo sulle proteine G che legano i recettori neurotrasmettitoriali ai sistemi di secondo messaggero o sugli enzimi che fanno parte del sistema di secondo messaggero stesso per modificare il flusso ionico attraverso i canali ionici e quindi normalizzare la mania e stabilizzare l’umore.

Attualmente una delle ipotesi prevalenti è che il litio alteri specificamente il sistema del secondo messaggero fosfatidil inositolo e l’enzima associato inositol monofosfatasi.

Altre azioni del litio causano alterazioni degli enzimi regolatori intracellulari, come le proteine kinasi, e dell’espressione genica.

Farmaci Antiepilettici come Stabilizzatori dell’Umore

Sulla base dell’antica e discutibile teoria che lo stato maniacale può “scatenare” ulteriori episodi maniacali, è stato fatto un parallelo con i disturbi epilettici, dal momento che le crisi possono stimolare altre crisi: queste considerazioni iniziali hanno motivato l’iniziale interesse per gli antiepilettici come stabilizzatori dell’umore.

Pertanto sono stati condotti studi clinici con vari anticonvulsivanti, a partire dalla carbamazepina, che hanno fornito indicazioni di efficacia per vari farmaci antiepilettici nel trattamento della fase maniacale del disturbo bipolare.

In seguito anche l’acido valproico è stato approvato per questa indicazione.

Meccanismo d’azione dei Farmaci Antiepilettici

Il meccanismo d’azione degli anticonvulsivanti resta poco caratterizzato, aspecifico per cosí dire, sia per quanto riguarda gli effetti anticonvulsivanti sia per quanto concerne quelli antimaniacali e stabilizzatori dell’umore.

In realtà, potrebbero avere addirittura meccanismi d’azione multipli.

Le ipotesi dominanti sul meccanismo d’azione degli antiepilettici in psichiatria prevedono che essi in qualche modo riducano il flusso di ioni attraverso i canali ionici regolati dal voltaggio, compresi quelli del sodio, del potassio e del calcio.

Per esempio, interferendo con i movimenti del sodio attraverso i canali del sodio regolati dal voltaggio, numerosi anticonvulsivanti causano un blocco uso-dipendente del flusso del sodio verso l’interno.

Vale a dire che quando i canali del sodio vengono “usati” duranti l’attività neuronale, come nelle crisi e nello stato maniacale, gli anticonvulsivanti possono prolungare la loro inattivazione, producendo un’azione anticonvulsivante e antimaniacale, stabilizzatrice dell’umore.

Quando viene inattivata un’altra classe di canali ionici, cioè i canali ionici regolati da un ligando, ne deriva un’alterazione della neurotrasmissione sia eccitatoria che inibitoria.

Va ricordato che il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio universale e l’acido gamma aminobutirrico (GABA) è quello inibitore universale.

In particolare, vari farmaci antiepilettici sembrano modulare gli effetti del neurotrasmettitore inibitore GABA potenziandone la sintesi e il rilascio, inibendone la degradazione, riducendone la ricaptazione nei neuroni GABAergici, o potenziando gli effetti a livello dei recettori del GABA.

Alcuni di questi effetti possono rappresentare il meccanismo d’azione degli anticonvulsivanti e degli effetti antimaniacali e stabilizzatori dell’umore di questi farmaci.

Gli anticonvulsivanti che esercitano anche un’azione stabilizzatrice dell’umore possono interferire con la neurotrasmissione anche attraverso il neurotrasmettitore eccitatore glutammato, in particolare riducendone il rilascio.

Detto in parole semplici, la neurotrasmissione inibitoria del GABA può essere aumentata e la neurotrasmissione eccitatoria del glutammato può essere ridotta dagli stabilizzatori dell’umore appartenenti alla classe dei farmaci antiepilettici.

Altri effetti degli stabilizzatori dell’umore anticoavulsivanti comprendono l’inibizione dell’enzima carbonico anidrasi, la modulazione negativa dell’attività dei canali del calcio e un’azione sui sistemi del secondo messaggero, compresa l’inibizione della fosfokinasi C.

Oltre il secondo messaggero, esiste la possibilità che possano essere influenzati i sistemi del secondo messaggero, in modo analogo a quanto viene ipotizzato per il litio, causando alla fine non solo variazioni del flusso ionico attraverso i canali, ma anche cambiamenti dell’espressione genica.

Lamotrigina, Gabapentin e Topiramato possiedono meccanismi di azione ancora meno chiari ed accertati, per cui rimando ad altre fonti per la loro trattazione, posto che si tratta nuovamente di azioni neurobiochimiche indirizzate prevalentemente alle vie del GABA.

Gli Antipsicotici atipici nel Disturbo Bipolare e come stabilizzatori dell’Umore

Nelle ultime due decadi gli antipsicotici atipici hanno rimpiazzato i più vecchi antipsicotici classici nel ruolo di coadiuvanti del litio o degli altri stabilizzatori dell’umore nel trattamento dell’agitazione e degli episodi psicotici associati alla mania.

Certamente nei reparti per acuti l’aloperidolo continua ad avere un ruolo importante per efficacia e rapidità d’azione.

Ciò in origine era dovuto principalmente alla loro migliorata tollerabilità e a una efficacia dei farmaci più recenti comparabile o migliore, presumibilmente derivante dalla concomitante capacità di bloccare i recettori serotoninergici 2A e quindi di ridurre gli effetti collaterali motori.

Tuttavia molte esperienze cliniche con gli antipsicotici atipici hanno portato all’osservazione che non solo il rischio di discinesie tardive è basso o assente nell’uso a lungo termine, ma che essi hanno anche una sorprendente efficacia sui sintomi dell’umore in un certo numero di disturbi, che spaziano dal miglioramento dell’umore depresso nella schizofrenia, a quello nel disturbo schizoaffettivo, nella depressione psicotica e nella depressione resistente al trattamento.

Studi su larga scala hanno perfino dimostrato che gli antipsicotici atipici sono efficaci nella mania non psicotica e nella mania psicotica in monoterapia.

Anche in corso di depressione bipolare gli antipsicotici atipici possiedono un loro importante ruolo in associazione o meno con alcuni antidepressivi (ad esempio fluoxetina e olanzapina).

Una certa efficacia, la dove il litio spesso fallisce, ovvero nella ciclizzazione rapida, sembra appartenere a questa classe di farmaci.

Gli antipsicotici atipici maggiormente studiati per il loro utilizzo nel disturbo bipolare sono l’olanzapina, la quetiapina, il lurasidone e l’aripiprazolo.

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Mi chiamo Valerio Rosso e sono un medico, psichiatra e psicoterapeuta ad orientamento psicoanalitico. Da anni divulgo i principali temi della Salute Mentale, delle Neuroscienze e della Medicina Digitale come blogger e come YouTuber. Alcune persone mi conoscono anche come musicista (cercatemi su Spotify, iTunes e YouTube Music).